Марко Симоне дебютировал в Италии с «Комо» в возрасте 18 лет. После этого он отправился в аренду в «Варескит», там он за сезон забил 15 голов. Он вернулся в «Комо», и уже спустя сезон Сакки захотел его видеть у себя в команде. Так началась его восьмилетняя карьера за «Милан». В связи с тем, что у «Милана» не было хорошего центрфорварда, Симоне закрепился в составе, где стал великим нападающим. Его прозвали «Питер Пэн». С «Миланом» он выиграл 4 Скудетто, 3 Суперкубка Италии, 2 Лиги Чемпионов, 3 Суперкубка УЕФА, 2 Межконтинентальных Кубка.

В 1997 году Марко перешел в ПСЖ. Проведя во Франции два года, он был арендован «Миланом».

В 2004 году завершил карьеру в возрасте 35 лет.