Мауро Тассотти дебютировал в футболке «россонери» в сезоне 1890/91. Перед этим он провел два года в «Лацио». Был очень цепким защитником. Вскоре он был переведён на фланг обороны, где стал важной частью атаки. Также он является членом «Непобедимых», вместе с Мальдини, Костакуртой, Барези. Мауро получил прозвище «Профессор» и «Джалма Сантос».

Приглашение в сборную он получил в возрасте 32 лет. Выиграл серебро на ЧМ-94 в Америке.

После того, как Тассотти завершил карьеру футболиста, он остался в структуре «Милана». В данный момент работает помощником главного тренера.